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有菌小鼠模型或更適合人類疾病研究發(fā)表時(shí)間：2018-06-08 16:23  在2月一個(gè)溫暖的早晨， Mark Pierson驅(qū)車20分鐘來到美國明尼阿波利斯的一家大型寵物店。作為明尼蘇達(dá)大學(xué)的免疫學(xué)家，Pierson經(jīng)常到這里買小鼠。這次Pierson想要體型較小的小鼠，因?yàn)樗鼈兺ǔ１容^年幼，而且可能都攜帶了他想要的東西：細(xì)菌。 這些小鼠即將進(jìn)入美國監(jiān)控最嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)室之一，這里通常研究肺結(jié)核和基孔肯雅病毒等危險(xiǎn)病原體。這些從寵物店購買的小鼠雖然可能不會(huì)造成嚴(yán)重的人類感染，但它們攜帶的病原體會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)室中數(shù)百只其他小鼠造成嚴(yán)重威脅。 它們很快就有了新室友，每只都會(huì)與一群黑色的實(shí)驗(yàn)室小鼠混養(yǎng)在一起，共享食物、水、窩，以及最為重要的——病原體。之前，這些實(shí)驗(yàn)小鼠一直被飼養(yǎng)在一個(gè)極其潔凈的環(huán)境中，沒有接觸過大多數(shù)病原體，所以其中一些在和寵物店小鼠混養(yǎng)后會(huì)生病、死亡?；钕聛淼膶?shí)驗(yàn)室小鼠將形成類似于野生小鼠的強(qiáng)大免疫系統(tǒng)，同時(shí)可能也更接近人類。 Pierson的做法實(shí)際上并不符合實(shí)驗(yàn)室規(guī)則。50多年來，科學(xué)家一直在努力使實(shí)驗(yàn)室小鼠變得更潔凈。現(xiàn)在的大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室會(huì)消毒動(dòng)物的籠子、水和食物。明尼蘇達(dá)大學(xué)的免疫學(xué)家、Pierson所在實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人David Masopust指出，“我們竭盡全力避免小鼠接觸到自然環(huán)境中的感染?！边@些努力很有成效：隨著病原體等復(fù)雜因素得到控制，小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果變得越來越穩(wěn)定。 但大量研究表明，這種潔凈度是有代價(jià)的——嚙齒動(dòng)物無法建立健全的免疫系統(tǒng)。這些純凈的實(shí)驗(yàn)小鼠不再是人類免疫系統(tǒng)的可靠模型，因?yàn)槿祟惿钤诔錆M微生物的世界里。因此，一些在小鼠模型上大獲成功的新療法和疫苗可能不適用于臨床。雖然目前沒有明確證據(jù)將臨床試驗(yàn)的失敗歸因于實(shí)驗(yàn)小鼠過度干凈，但Masopust認(rèn)為潔凈的人造環(huán)境一定有影響。 根據(jù)一項(xiàng)研究的估計(jì)，90％進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物會(huì)失敗。Masopust說：“你不得不懷疑，過度潔凈的實(shí)驗(yàn)環(huán)境可能對(duì)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了影響，令人被誤導(dǎo)?！?/div>
于是，Masopust等人正在開發(fā)帶菌模型，以便更好地模擬免疫系統(tǒng)在自然界中的建立過程。但飼養(yǎng)這些帶菌小鼠可能會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)。密蘇里大學(xué)微生物組研究人員Aaron Ericsson指出，寵物店里的小鼠攜帶大量病菌，最可怕的就是這些小鼠可能造成大規(guī)模感染。 加點(diǎn)細(xì)菌 Masopust在十多年前就開始考慮小鼠潔凈度帶來的問題。實(shí)驗(yàn)小鼠的免疫組成與人體的免疫組成之間存在的巨大差異令他感到震驚。當(dāng)時(shí)，許多研究人員認(rèn)為這是遺傳學(xué)上的差異造成的，但Masopust懷疑，部分原因可能在于實(shí)驗(yàn)小鼠的生活環(huán)境。 為了找到答案，Masopust開始比較實(shí)驗(yàn)室小鼠、寵物店小鼠以及谷倉里野生小鼠的免疫組成。在實(shí)驗(yàn)室小鼠的血液中，抗癌和抗感染的記憶T細(xì)胞，即接觸過病原體的免疫細(xì)胞非常少。而這些記憶T細(xì)胞則廣泛存在于人類、野生小鼠和寵物店小鼠的各個(gè)組織中。總體而言，實(shí)驗(yàn)室小鼠的免疫系統(tǒng)似乎非常“原始”，更接近人類嬰兒而非成人的免疫系統(tǒng)。 Masopust懷疑感染史具有重要作用。因此，他認(rèn)為可以通過將實(shí)驗(yàn)室小鼠暴露于感染因子下來誘導(dǎo)其免疫系統(tǒng)發(fā)生變化。如果實(shí)驗(yàn)室小鼠的問題在于過于潔凈，那么或許可以試著讓它們變臟。 他將一只寵物店小鼠放入一個(gè)裝有幾只實(shí)驗(yàn)小鼠的籠子里。實(shí)驗(yàn)小鼠會(huì)感染上寵物店小鼠攜帶的各種病原體。與Masopust合作的明尼蘇達(dá)大學(xué)免疫學(xué)家Stephen Jameson指出，這種混養(yǎng)方式“會(huì)讓傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室小鼠更貼近人類可能具有的正常免疫過程”。 然而研究人員遇到的一大難題是不知道該在哪里養(yǎng)這些帶菌的小鼠。Masopust說：“我最不想的就是污染同事的小鼠?！碑?dāng)他第一次與動(dòng)物飼養(yǎng)人員討論這一實(shí)驗(yàn)時(shí)，大家都很緊張。 但幸運(yùn)的是，明尼蘇達(dá)大學(xué)當(dāng)時(shí)正準(zhǔn)備在Masopust的實(shí)驗(yàn)樓里建造一個(gè)高度隔離的實(shí)驗(yàn)室——專為生物安全三級(jí)（BSL-3）研究而設(shè)計(jì)，這意味著它能夠安全地隔離人類致病菌。同時(shí)，它也可以防止帶病小鼠將病原體傳播給其他小鼠。 Masopust等人設(shè)法申請(qǐng)到了一個(gè)房間。現(xiàn)在，這個(gè)房間里共有500只小鼠，每只籠子里混養(yǎng)著幾只潔凈的實(shí)驗(yàn)室小鼠和一只臟兮兮的寵物店小鼠。在與寵物店小鼠混養(yǎng)一個(gè)月后，“變臟”的實(shí)驗(yàn)小鼠開始表現(xiàn)出很多與野生小鼠和寵物店小鼠一樣的免疫特征。它們比實(shí)驗(yàn)小鼠具有更多的分化記憶T細(xì)胞，并且還發(fā)育出了組織駐留記憶T細(xì)胞。 來自野地 其他研究人員則從寵物店以外的方式尋找臟小鼠。美國馬里蘭州糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）免疫學(xué)家Stephan Rosshart驅(qū)車幾百公里去馬廄捕捉野生小鼠。 Rosshart于2013年加入了NIDDK免疫學(xué)家Barbara Rehermann的實(shí)驗(yàn)室。二人仔細(xì)研讀微生物組相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)微生物組對(duì)免疫系統(tǒng)有巨大的影響，但大多數(shù)論文都是基于兩種實(shí)驗(yàn)小鼠的對(duì)比研究：一些攜帶來自實(shí)驗(yàn)室的微生物組，另一些完全沒有微生物組。Rosshart想知道如果他給實(shí)驗(yàn)室小鼠添加野生鼠的微生物組會(huì)發(fā)生什么，或許那將保留實(shí)驗(yàn)室小鼠的遺傳背景，但卻使其生理更接近野生鼠。 Rosshart對(duì)野生微生物組供體有特殊的要求：成年小鼠、與實(shí)驗(yàn)室小鼠基因相似，沒有病原體從而不會(huì)污染美國國立衛(wèi)生研究院的其他小鼠。每天早上，Rosshart都會(huì)開車去3到10個(gè)谷倉，檢查100多個(gè)只捕鼠器，然后將抓到的小鼠帶回研究院。隨后，他會(huì)解剖這些小鼠，并且保存它們的組織和糞便。到了晚上，他沿原路線捕捉更多小鼠。 最終，Rosshart一共處理了800多只小鼠，他和同事們從中選出3只遺傳背景適當(dāng)且沒有病原體跡象的小鼠。他們將這幾只小鼠糞便中的微生物轉(zhuǎn)移到懷孕的無菌小鼠身上。當(dāng)后一種小鼠分娩時(shí)，它們會(huì)將微生物傳給幼崽。該團(tuán)隊(duì)將這些小鼠與從已消毒的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中獲得微生物組的無菌小鼠進(jìn)行了比較。 雖然更“野生”并不總是會(huì)帶來更強(qiáng)的抗感染能力，但帶菌小鼠模型讓研究者很興奮。這些臟小鼠使研究者能夠探索在正常小鼠模型中無法發(fā)現(xiàn)的保護(hù)性免疫的不同機(jī)制。 廣泛應(yīng)用 但研究人員還不知道哪些模型最適合用于研究哪些問題。例如，在Masopust的研究中，每組實(shí)驗(yàn)小鼠獲得不同的病原體組合。而在Virgin的設(shè)計(jì)中，小鼠則獲得了明確的一組病原體，但其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響并沒有很明顯。 英國愛丁堡大學(xué)的免疫學(xué)家Eleanor Riley指出，這些模型都不能完全復(fù)制大自然中的真實(shí)情況。她說：“我認(rèn)為我們需要更多地與生態(tài)學(xué)家和動(dòng)物學(xué)家合作，共同研究現(xiàn)實(shí)環(huán)境，如果單純采取簡化的方法會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)?！?/div>
另一方面，雖然野生微生物組模型解決了許多有關(guān)病原體接觸的問題，但正如Rosshart所知，捕獲野生小鼠是極其麻煩的事情。 帶菌小鼠模型是否比標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)小鼠更能代表人類的狀況，進(jìn)而為藥物開發(fā)提供更好的測(cè)試基礎(chǔ)，還有待進(jìn)一步觀察。 其他實(shí)驗(yàn)室也開始飼養(yǎng)“臟”小鼠。去年12月，西雅圖貝納羅亞研究所免疫學(xué)家Daniel Campbell獲得了一筆資助，用于構(gòu)建帶菌小鼠模型。Campbell表示構(gòu)建混養(yǎng)小鼠模型非常具有挑戰(zhàn)性，但是它是值得的。他說：“我認(rèn)為很多人都會(huì)有興趣，并且愿意進(jìn)行相關(guān)嘗試?！?/div>
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